Partea teoretica

Bolile sistemului nervos asociate cu diabetul sunt de mult timp recunoscute. Rollo este primul care a facut aceasta asociere in 1798, dar Marchal de Calvi in 1864 este primul care a spus ca diabetul poate fi cauza a neuropatiei si nu efect al acesteia. Multe complicatii neurologice asociate cu diabetul implica sistemul nervos periferic. Neuropatiile diabetice includ cateva sindroame clinice distincte care difera prin manifestarile clinice, distributia anatomica, evolutia clinica si posibilul substrat al fiziopatologiei.

Datorita informatiilor insuficiente referitoare la etiologia si fiziopatologia neuropatiilor periferice diabetice, clasificarile curente se bazeaza in principal pe manifestarile clinice. Multi pacienti nu manifesta un singur tip de neuropatie diabetica ci un amestec de semne neuropatice dominat de un subtip sau altul.

Clasificarea cea mai folosita in prezent este cea a lui Dyck care continua sa puna accent pe distributia topografica a corpului. El clasifica neuropatia diabetica in:

* polineuropatia simetrica distala cu implicare senzitiva, vegetativa si motorie
* neuropatia simetrica proximala
* neuropatia asimetrica focala
* neuropatia asimetrica combinata cu polineuropatia simetrica distala.

In mod cert cea mai simpla si cea mai folosita clasificare imparte neuropatiile diabetice in polineuropatii simetrice (senzoriala, motorie si vegetativa) si neuropatii focale (mononeuropatii, mononeuropatii multiplex, plexopatii, radiculopatii si neuropatii craniene).

Fiziopatologia neuropatiei periferice

Mecanismul fiziopatologic al polineuropatiei diabetice distale ramane incert. Exista doua teorii majore in legatura cu efectele metabolice ale hiperglicemiei cronice si efectul ischemiei asupra nervului periferic. Ipoteza metabolica sugereaza ca hiperglicemia produce un nivel tisular crescut de sorbitol si fructoza, o scadere a concentratiei de mioinositol in nerv, o scadere a activitatii Na+/K+ / ATP-aza, o glucozilare nonenzimatica a proteinelor si anomalii de flux axonal care pot fi responsabile de schimbarile patologice din fibrele nervoase. Ipoteza vasculara sugereaza ca hiperglicemia asociata cu alterarile metabolice produce modificari la nivelul interfetei tesut – microcirculatie care sunt responsabile de schimbarile patologice ischemice din fibrele nervoase.

Etiopatogenia durerii

Durerea este unul din simptomele cele mai stanjenitoare si mai greu de tratat ale neuropatiei diabetice si apare atat in neuropatiile focale cat si polineuropatiile simetrice. In polineuropatie incidenta, severitatea si durata durerii este foarte variabila in timp ce in mononeuropatia focala si radiculopatie, durerea este frecvent mai severa dar temporara. O baza fiziopatologica a durerii in neuropatia diabetica nu a fost stabilita. Brown si colaboratorii au descris in special degenerare axonala implicand fibrele slab mielinizate si nemielinizate la biopsia de nerv sural. Deoarece fibrele slab mielinizate si nemielinizate mediaza senzatia de durere s-ar parea ca durerea rezulta dintr-o activitate ectopica crescuta in procesul regenerativ de inmugurire a fibrelor nervoase mici. Totusi faptul ca durerea nu este evidenta in alte neuropatii periferice implicand fibrele mici a ridicat indoieli asupra acestei ipoteze. Said si colaboratorii au gasit anomalii similare a fibrelor mici cu inmugurire axonala la pacienti cu semne clinice de neuropatie diabetica afectand fibrele mici, dar o mica parte din pacienti prezentau durere. Dyck si colab. a gasit ca durerea din neuropatia diabetica a fost corelata cu degenerarea acuta a fibrelor nervoase mielinizate si nu cu o implicare diferentiata a fibrelor nervoase mici si mari. Archer si colab. au constatat o degenerare acuta cu regenerare in fibrele nervoase de toate diametrele la pacientii cu polineuropatie prezentand durere acuta si severa. La pacientii cu diferite forme de polineuropatie cronica prezentand durere, Behse a constatat o afectare atat a fibrelor mici cat si a fibrelor mari. Britland a gasit o degenerare si regenerare uniforma a fibrelor mielinizate mici si mari si a fibrelor mici nemielinizate la pacientii cu neuropatie prezentand durere acuta sau cronica cat si la pacientii cu neuropatie fara durere si ulcer neurotrofic al piciorului. Nu exista diferente in proportia de fibre demielinizate sau degenerare axonala acuta la pacientii cu sau fara durere, dar fibre cu celule Schwann disproportionat de mari comparativ cu diametru axonului au aparut exclusiv la pacientii cu neuropatie dureroasa ceea ce sugereaza ca atrofierea axonilor poate juca un rol in producerea durerii.

Teoria portii de control (gate-control) a durerii sugereaza ca pierderea inhibitiei mediate de fibrele nervoase mari poate sa creasca transmisia informatiilor nociceptive dureroase in fibrele nervoase mici. Totusi faptul ca rata fibrelor intacte mari in comparatie cu cele mici nu este considerabil modificata in neuropatia diabetica si ca neuropatiile periferice caracterizate prin implicarea predominenta a fibrelor mari nu sunt regulat asociate cu durere, face ca teoria portii in durerea din neuropatiile diabetice sa nu fie acceptata. Asbury si Fields au sugerat ca durerea din neuropatiile diabetice s-ar datora inmuguririi regenerative a axonilor mici nemielinizati si a celor mielinizati. Conceptul ca disestezia dureroasa se datoreaza salvelor de impulsuri de la fibrele aferente lezate si care regenereaza este consecinta a studiilor experimentale pe fibre traumatizate. Sectionarea transversala a nervilor periferici la rozatori produce inmugurirea aferentelor primare mici, care desfasoara activitate spontana crescuta, sensibilitate crescuta la stimularea mecanica si sensibilitate crescuta la epinefrina locala si activitatea eferenta simpatica. Nu se stie daca inmugurirea axonala regenerativa in neuropatia diabetica are caracteristici asemanatoare dar Britland a gasit o inmugurire similara a axonilor mielinizati si nemielinizati la pacientii cu neuropatie diabetica atat la cei care prezentau durere cat si la cei fara manifestari dureroase.

Durerea din mononeuropatiile focale sau radiculopatii poate fi similara cu disestezia dureroasa a polineuropatiilor distale dar de obicei se caracterizeaza printr-o durere surda profunda, continua. Asbury si Fields cred ca acest tip de durere este data de activarea receptorilor durerosi din nervi nervorum din trunchiurile nervoase marite sau iritate chimic. Acesta poate fi de asemenea mecanismul durerii oculare care apare la 50 % din pacientii cu paralizie de oculomotori de cauza diabetica si durerea localizata profund in sold, coapse si bust din radiculopatia diabetica.

Managementul neuropatiei diabetice

Tratamentul hiperglicemiei

Managementul neuropatiei diabetice dureroase sau nu incepe cu tratamentul hiperglicemiei.

Desi o relatie exacta intre controlul insuficient al diabetului si neuropatia diabetica este incerta, Asociatia Americana de Neurologie aduce probe ca dezvoltarea si severitatea neuropatiei este legata de controlul glicemiei. Studiile au aratat ca pacientii cu diabet slab controlat dezvolta toate complicatiile diabetului, inclusiv neuropatie, mai devreme si mai severe decat la pacientii cu un control mai bun.

La pacientii diabetici noi diagnosticati ameliorarea nivelului glicemiei si hemoglobinei glicozilate dupa tratamentul cu antidiabetice orale sau insulina a fost asociata cu ameliorarea vitezei de conducere in fibrele motorii dar nu si in cele senzitive.

Tratamentul anomaliilor metabolice

Tratamentul specific cu inhibitori de aldolaz-reductaza care este directionat spre presupusul mecanism fiziopatologic al neuropatiei diabetice a fost multa vreme investigat. Persistenta hiperglicemiei produce o conversie crescuta a glucozei in sorbitol prin aldolaz-reductaza. Acumularea de sorbitol, depletia de mioinositol si reducerea activitatii Na+/K+ – ATP-aza in nervul periferic a fost propusa ca si cauza a neuropatiei periferice diabetice. Studii electrofiziologice, morfologice si biochimice referitoare la efectul inhibitorilor de aldolaz-reductaza au aratat prevenirea si reversibilitatea neuropatiilor periferice.

Alrestatin a fost primul inhibitor de aldolaz-reductaza folosit la om dar rezultatele au fost echivoce si insotite de un numar mare de reactii adverse. Tolrestat-ul a inlocuit alrestatul si in studiile dublu-orb placebo controlate a fost asociat cu ameliorarea simptomelor si a vitezei de conducere nervoasa.

Sorbinil-ul este un activ inhibitor de aldolaz-reductaza si este corelat cu o semnificatica ameliorare a vitezei de conducere in fibrele motorii si senzitive precum si o ameliorare a durerii, a reflexelor osteo-tendinoase si a amplitudinii potentialelor de actiune nervoase dar nu si o ameliorare a testelor functiilor vegetative.

Tratamentul durerii neuropatice

Controlul durerii este adesea o problema majora a managementului atat la pacientii cu neuropatie focala cat si la cei cu polineuropatie. Pacientii cu polineuropatie senzitiva distala descriu frecvent parestezii sub forma de arsuri sau furnicaturi ale picioarelor, gambelor sau mainilor adesea asociate cu disestezii manifestate prin hipersensibilitate la atingere. Pacientii cu neuropatie motorie proximala descriu frecvent durere profunda, continua la nivelul coapselor, soldului sau partea inferioara a trunchiului, uneori asociata cu parestezie superficiala si disestezia antero-laterala a coapselor. Ocazional pot apare dureri lancinante ale extremitatilor sau trunchiului. Tipic, durerea este mai severa seara si noaptea, probabil datorita reducerii stimularii inconjuratoare sau datorita unei variatii diurne inca neelucidate.

Tratamentul durerii necesita un control strict al nivelului glicemiei, folosirea analgezicelor si tratamentul reactiilor asociate sau a depresiei.

In durerea slaba catre moderata folosirea analgezicelor simple ca acetaminofen sau ibuprofen este suficienta. Deoarece durerea din neuropatia diabetica este caracteristic nocturna, administrarea analgezicelor seara inainte de culcare poate reduce necesarul de analgezic si inbunatati somnul.

Anticonvulsivantele ca fenitoina, carbamazepina si benzodiazepinele au fost folosite in tratamentul durerii din neuropatia diabetica. Eficacitatea lor in studiile controlate nu a fost dovedita. In ciuda rezultatelor negative in tratamentul durerilor cronice neuropate, ele sunt folosite la pacientii cu dureri paroxistice, lancinate, unde si-au dovedit eficacitatea in 50% din cazuri.

Depresia, anxietatea si insomnia sunt acompaniamente comune in durerea cronica din neuropatii. Acestea pot apare ca rezultat direct al durerii sau exista ca factor predispozant care intensifica durerea.

Tratamentul cu imipramina sau amitriptilina, 100 mg/zi, produce remisia durerii concomitent cu ameliorarea depresiei. Eficacitatea antidepresivelor triciclice petru durere este legata de potentarea sistemelor analgezice endogene serotonin mediate.

Combinarea unui fenotiazinic potent ca flufenazina cu un antidepresiv in managementul durerii din neuropatia diabetica este de asemenea recomandata.

Alte studii au aratat eficacitatea lidocainei intravenoase precum si a omologului sau structural oral mexilitene in tratamentul durerii la pacientii cu neuropatie diabetica.

Bibliografie

1. Locke S. The peripheral nervous system in diabetes mellitus. Diabetes – 1976.
2. Brown MJ. Asbury AK . Diabetic neuropathy. Ann Neurol 1984
3. Dyck PJ. Detection, characterisation, and staging of polyneuropathy: assessed in diabetics. Muscle Nerve 1988
4. Archer AG, Watkins PJ, Thomas PK. The natural history of acute painful neuropathy in diabetes mellitus. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993
5. Morley GK, Mooradian AD, Levine AS. Mechanism of pain in diabetic peripheral neuropathy. Am J Med 1993
6. Fagius J, Jameson S. Effects of aldose reductase inhibitor treatment in diabetic polyneuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997
7. Young RJ, Clarke BF. Pain relief in diabetic neuropathy: the effectiveness of imipramine and related drugs. Diabetic Med 1995
8. Dyck PJ, Lais, Karnes JI. Fiber loss is primary and multifocal in sural nerves in diabetic polyneurophty. Ann Neurol 1996
9. Dyck PJ, Zimmerman BR, Vilen TH. Nerve glucose, fructose, sorbitol, myo-inositol, and fiber degeneration and regeneration in diabetic neuropathy. N Engl J Med 1998
10. Troni W, Carta Q, Cantello R. Peripheral nerve function and metabolic control in diabetes mellitus. Ann Neurol 1998.

Dr. I. Buraga, Dr. M. Buraga, Dr. A. Rata

sursa: arsd.ro